MuSiHC

Projet lauréat de l'appel à projets 2024.

Le projet MUlti-SIze Hybrid Cell Models (MuSiHC) vise à développer des approches hybrides novatrices pour la modélisation des cellules et des bioréacteurs dans le but de produire des composés à forte valeur ajoutée. MuSiHC répond à des lacunes importantes dans les modèles cellulaires actuels utilisés pour simuler la bioproduction :

• Une dichotomie entre les modèles linéaires à l’échelle du génome et les petits modèles cinétiques, sans solutions intermédiaires réalistes permettant une description précise du métabolisme.
• Une opposition entre les modèles mécanistiques interprétables, mais exigeant un effort numérique massif, et les modèles efficaces, mais de type « boîte noire » (intelligence artificielle/machine learning - IA/ML).

Contexte et cas d'étude :

À titre de preuve de concept, le projet se concentrera sur Escherichia coli comme plateforme pour la bioproduction de 1,3-propanediol (1,3-POD), un composé à haute valeur ajoutée aux vastes applications dans l’industrie chimique (par exemple, solvants, antigels).

Plan d’action détaillé :

• Développement de modèles hybrides de métabolisme à échelle variable :
  • Les modèles métaboliques de grande échelle à l’échelle du génome (Artificial Metabolic Network - AMN) seront adaptés et entraînés sur des données expérimentales pour simuler E. coli comme plateforme de bioproduction.
  • Création d'un modèle hybride génomique mécanistico-neuronal, capable de prédire avec précision les taux de production pour différents milieux de culture et ensembles de gènes supprimés.
  • Les AMN permettront de simuler des voies hétérologues et des délétions de gènes, avec validation par cultures en batch.
• Modélisation cinétique à moyenne échelle couplée à l’IA/ML :
  • Les modèles cinétiques à échelle moyenne seront analysés à l’aide d’outils ML de type boîte blanche et boîte noire, afin de mieux comprendre l’utilisation des Modes de Flux Élémentaires (EFMs) par les cellules selon les conditions externes (composition du milieu de culture).
  • Cela permettra de décrire les stratégies métaboliques choisies pour la production de bioproduits en fonction de l’environnement, et d’élaborer des modèles cellulaires simples mais réalistes.

Simulation des bioréacteurs :

• Les modèles cellulaires réduits obtenus grâce à l’analyse des EFMs seront utilisés pour simuler un environnement de bioréacteur en laboratoire.
• Ces simulations serviront à optimiser dynamiquement la bioproduction, en utilisant des techniques d’apprentissage par renforcement et des approches de contrôle basées sur des jumeaux numériques du système.

Les modèles hybrides développés seront validés par des expériences à trois niveaux :

• Mini-bioréacteurs informatisés : calibration des modèles réduits à l’aide de mesures de taux de croissance et de consommation/excrétion de métabolites clés.
• Production de 1,3-POD : expériences dans des fermenteurs connectés pour étudier les effets des hétérogénéités spatiales dans des conditions contrôlées, avec des modèles de population cellulaire incluant des distributions de paramètres.
• Fermenteurs pilotes à grande échelle : validation des modèles dans des fermenteurs pilotes pour optimiser la bioproduction de 1,3-POD.

Résultats attendus :

• Approches pour passer d’un modèle à un autre : développer des méthodes bien justifiées pour réduire les modèles en utilisant le concept des EFMs.
• Prédiction des comportements métaboliques : prédire les comportements métaboliques en fonction des concentrations de métabolites extracellulaires, avec prise en compte des transitions discrètes entre EFMs.
• Optimisation de la bioproduction : utiliser des modèles réduits pour simuler des environnements de bioréacteurs et explorer leur potentiel pour optimiser dynamiquement la production via des techniques avancées.

Impact final :

Une fois la preuve de concept validée pour E. coli et le 1,3-POD, la méthodologie développée sera formalisée sous forme de protocole adaptable à d’autres organismes et bioproduits. Cela permettra une simulation et une optimisation plus efficaces des processus de bioproduction à diverses échelles industrielles.
 

Durée du projet :
 

2024 - 2028

Responsable scientifique :
 

Alberto Tonda (INRAE)

Établissements publics partenaires
 

Autres établissements impliqués